Nuevas terapias basadas en incretinas y gliptinas

Efectos beneficiosos del ejercicio físico
1 marzo, 2017
Pie Diabético
4 marzo, 2017
Mostrar todo

El descubrimiento de las incretinas ha generado gran interés en el tratamiento de pacientes de Diabetes Mellitus Tipo 2.

Dr. Carlos A. Markmann y col., Revista Diabetes N° 122, Junio 2012

El efecto fisiológico que ejercen las incretinas se debe a que la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de glucosa por vía oral, planteo la hipótesis de la existencia de hormonas que se liberan en el aparato gastrointestinal (incretinas) que tienen como función aumentar la secreción de insulina postprandial.Las dos principales incretinas son: GIP (polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa) GLP -1 ( péptido relacionado al glucagón Tipo 1 ).  Estas incretinas son inhibidas por una enzima la DPP4.

Las gliptinas son fármacos inhibidores de la DPP 4, como consecuencia de ello aumenta la concentración de las incretinas, con sus efectos beneficiosos sobre las glucemias.Los medicamentos utilizados para tratar la Diabetes Tipo 2 pueden producir distintos efectos colaterales (si bien son eficaces y seguros) como aumento de peso, hipoglucemias y trastornos gastrointestinales.

Pero debemos ir en búsqueda de los fármacos que frenan la declinación de la función de la célula B pancreática que es la responsable de la fisiopatología de la D.M.Tipo 2. Estudios pre clínicos muestran que las incretinas pueden no solo frenar la declinación continua de la función de la célula B sino que además tienen capacidad de revertir este proceso.Por lo tanto, son más eficaces en etapas precoces de la enfermedad, cuando restan aún células Beta viables.

Mecanismo de acción de las incretinas

Las dos principales incretina GIP y GLP-1 ejercen su acción a través de receptores acoplados a proteínas G., en las células B pancreáticas. Al unirse al receptor acoplado a Proteina G, el GLP-1 produce un aumento del AMPc intercelular y activa la protein Kinasa, la cual cierra los canales de K sensibles al ATP y a la vez produce un aumento de la concentración del calcio intracelular.  Estos procesos activan la secreción de las células Beta.

Se observó en ratones que estas dos incretinas producen un aumento en la secreción de insulina, estimulación de genes para el crecimiento y supervivencia de células Beta del páncreas. Tanto GIP como

GLP -1 tienen acciones diferentes.

  • GIP : Aumenta la liberación de glucagon, y también promueve la secreción de adipoquinas ( por ej: resistina);
  • GLP-1: inhibe liberación de glucagon, probablemente a través de la estimulación de la secreción de somatostatina, inhibe tanto el vaciado gástrico y la ingesta de alimentos a través de efectos mediados por el vago, favoreciendo a la reducción de la ingesta de los alimentos y el descenso del peso corporal.

Además de los efectos sobre el crecimiento y la sobrevida de la célula Beta, conservando la actividad insulinotrópica en la DBT tipo 2. Bien es sabido que la familia de las incretinas se presenta con potenciales beneficios protectores sobre el aparato cardiovascular.

De los estudios efectuados se desprende que debe mantenerse la droga para que los beneficios sean los deseados. Se ha demostrado que las agonistas del receptor GLP -1 tienen un amplio rango de acciones, modulando la frecuencia cardiaca, el tono vascular y la contractilidad miocárdica así como la presión arterial.

Además el GLP-1 ejerce acciones cardioprotectoras en modelos experimentales de miocardiopatia dilatada, insuficiencia cardiaca, hipertensiva e infarto de miocardio. La infusión de GLP 1 puede mejorar la función contráctil en pacientes con insuficiencia cardiaca y diabetes o sin ella. Adicionalmente la GLP -1 ( pero no el GIP ) reduce la secreción de glucagon por parte de las células alfa pancreáticas. Tanto el GLP-1 y GIP tienen una vida media muy corta, y en minutos son degradados por la acción de la enzima DPP 4 que está en el riñón, hígado, pulmón e intestino delgado.

Fármacos que regulan el efecto incretina

Actualmente se utilizan dos clases de medicamentos que aumenta el efecto de las incretinas.

  • 1) Incretinas miméticos
  • 2) Inhibidores de la DPP4.

1) Los incretin miméticos ( exenatide, liraglutide y otros como el Albiglutide y otra en estudio la Taspoglutida), presentan una secuencia semejante al GLP -1 natural pero con mayor resistencia a la degradación por la DPP4. Actúan como agonistas sobre los receptores GLP-1 favoreciendo la secreción de insulina de las células B pancreáticas y suprimiendo la del glucogon. Adicionalmente produce un enlentecimiento del vaciado gástrico, que genera sensación de saciedad en algunos pacientes. Liraglutide Fue aprobada por la FDA en el 2010. Este fármaco tiene efecto positivo en la reducción de las concentraciones de glucosa de sangre, provoca una sensación de saciedad y favorece el descenso de peso. Deberá usarse con precaución en pacientes con disfunción renal moderada y grave o en aquellos que ya están utilizando insulina. Se administra 1 vez al día en forma subcutánea. Dosis inicial 0,6 mg, y la dosis máx. 1.8 mg. La vida media es de 12 hs. Reduce Hbac1 entre 0,8 y 1,4 %. Comparada con las Sulfunilureas tiene menor capacidad de producir hipoglucemias.

2) Inhibidores de la DPP4 ( gliptinas). Disminuyen la actividad de esta enzima aumentado las concentraciones de las incretinas naturales. Sus efectos metabólicos consisten en una estimulación , glucosa dependiente de la liberación de insulina pancreática y de la supresión de glucagon. Hay tres aprobados por la FDA: Sitagliptina, Vilagliptina, Saxogliptina. Otras en fase de desarrollo con: Sitagliptina Es el primer inhibidor de la DPP4, utiliza en DM Tipo 2; en dosis de 100 mg ó combinado con metformina, sulfunilurea o con glitazonas, puede formar parte de la terapia triple.Se logra una reducción media de la HbA1c del 0,7%, comparado con placebo mostrando una eficacia similar en monoterapia que combinada .

Las hipoglucemias observadas con metforminas mas sitagliptinas fue menos que con la combinación de metformina más que glipizida.Cuando se utiliza la sitagliptina más glimepirida se debe bajar la dosis de sulfunilurea.La combinación metformina mas sitagliptina produce una ligera disminución peso de 0,7 Kg. Hasta la semana 24 parece tener un efecto neutro sobre el peso y similar al observado en el efecto placebo. Junto a las incretinas, otras hormonas gastrointestinales, neuropeptidos, citoquinas y quimioquinas son sustratos de la DPP4. Esta enzima desempeña un importante papel en el sistema inmunitario. No existen datos del efecto de la sitagliptina sobre la complicaciones micro y macro
vasculares.Las reacciones adversas son infecciones respiratorias, congestión nasal, cefaleas molestias gastrointestinales.

No se necesita ajustar dosis en insuficiencia hepática moderada o IRC leve ( Cr d< 1,7 mg /dl y Ccr > 50 ml/ min). Si ajustar dosis a 50 mg/d en IRC moderada con Cr >1,7 o 25 mg/d en IRS. Por eso se recomienda evaluar la función renal antes del inicio del tratamiento. Se recomienda no utilizar en pacientes con DBT tpo 1 o para el tratamiento de la ceto acidosis. Siendo contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga.

Vildagliptina: Está indicado como monoterapia o combinado a metformina, sulfunilureas o glitazonas, cuando no hay control glucémico deseado.Disminuye la glucemia post-ingesta y en ayunas, así como la producción hepática de la glucosa. Potencia la acción de las incretinas, péptidos liberados por el intestino ante niveles de glucosa elevados o ingesta de alimentos que aumentan la liberación y respuesta de la insulina y disminuyen la secreción de glucagón.

Actúa inhibiendo a la dpp4 que degrada las incretinas, elevando sus niveles en sangre. La eliminación es a nivel renal y la vida media es de aprox 3 hs. La dosis es de 50mg vía oral dos veces por día.La combinación de la vildagliptina da una reducción de la HbA1c de 0,5 % a 1%.Si bien no hay estudios comparativos con la siptagliptina, los meta-análisis realizados sugieren que no existen diferencias de eficacia.El tratamiento con vildagliptina se ha asociado con alteraciones hepáticas de allí realizar en forma periódica dosajes de las enzimas hepáticas.Puede haber angioedemas en pacientes tratados con (IECA ) Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades cardiacas o insuficiencia renal moderada o grave. Se encuentra contraindicada en pacientes DBT tipo 1, cetoacidosis diabética.

Saxagliptina: Droga aprobada por la EUA y en el 2010 por la ANMAT en la Argentina. Se expende en tabletas de 5 mg dia. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa la dosis no debe ser mayor a 2,5 mg dia. No ha sido estudiada en combinación con la insulina. La misma protege las hormonas incretinas endógenas, lo que conduce a un aumento de su acción. El riesgo de hipoglucemia es bajo y no ocasiona aumento de peso. Con saxagliptina se está desarrollando el estudio SAVOR-TIMI 53 que también analiza la hipótesis de reducción del riesgo cardiovascular cuando esta droga se utiliza sola o junto a otros fármacos antidiabéticos. La biodisponibilidad sistémica de la droga es del 75%, puede ser administrada con o sin alimento. Frederick y Col publicaron resultados positivos sobre acciones cardiovasculares, con el uso de saxagliptina.Otros AOD inhibidores de DPP4 Se encuentran en ensayos clínicos Alogliptina, Linagliptina, Melogliptiptina y Dutogliptina.

Bibliografía: . www.prevenires salud.com.ar revisión “efecto fisiológico de las hnas incretinas” Rosario Arechavaleta, Md; Msci 581-585 .www.endojournals.org/content/92/4/02.full .www.scribd.com/doc/ memoria-cientifica-teknon2010

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *